Vacunas de origami se pliegan para combatir el cáncer

Jul 11, 2023

Stephanie se unió a Drug Discovery News como editora asistente en 2021. Obtuvo su doctorado en la Universidad de California en Los Ángeles en 2019 y ha escrito para Discover Magazine,...

Con un pliegue preciso sobre otro, emerge una mariposa de lo que alguna vez fue una sola hoja de papel. El arte tradicional del origami da vida a los animales de papel a partir de una serie de pliegues intrincados y delicados. Inspirados por la precisión del origami, los bioingenieros extendieron sus ideas a un medio mucho más antiguo que el papel: el ADN. Al hacerlo, crearon una nueva forma de ayudar al sistema inmunitario a combatir el cáncer.

El origami de ADN es como una especie de plataforma plug and play. Puede cambiar el antígeno para adaptarlo a diferentes tipos de cáncer o cambiar el antígeno para adaptarlo a una enfermedad infecciosa. - Yang (Claire) Zeng, Instituto Wyss de Ingeniería Biológicamente Inspirada en la Universidad de Harvard

Las vacunas contra el cáncer reúnen al sistema inmunitario para matar los tumores. Al combinar antígenos tumorales junto con adyuvantes para aumentar la respuesta inmunitaria, las vacunas activan las células T citotóxicas y amplifican otras vías inmunitarias para destruir las células tumorales. Con sus pequeños tamaños y su capacidad de programación completa, las nanoestructuras de origami de ADN han surgido como un nuevo y mejorado sistema de administración de vacunas contra el cáncer (2).

Las vacunas de origami de ADN son piezas de ADN monocatenario plegadas sobre sí mismas o unidas con secuencias de ADN complementarias cortas. Estas hebras de ADN pueden autoensamblarse en una elegante nanoestructura tridimensional. Usando programas de computadora, los científicos diseñan estructuras de origami de ADN con pliegues precisos y, a menudo, les adhieren moléculas, como antígenos de vacunas y adyuvantes, en números y arreglos específicos. Debido a su pequeño tamaño, las células inmunitarias absorben fácilmente estas nanoestructuras de origami, lo que las convierte en un recipiente ideal para la administración de vacunas.

"El origami de ADN es como una especie de plataforma plug and play", dijo Yang (Claire) Zeng, inmunóloga del cáncer y bioingeniera del Instituto Wyss de Ingeniería de Inspiración Biológica de la Universidad de Harvard. "Puede cambiar el antígeno para adaptarlo a diferentes tipos de cáncer o cambiar el antígeno para adaptarlo a una enfermedad infecciosa".

Llevar la carga a las células inmunitarias adecuadas en el momento adecuado ha sido uno de los principales desafíos a los que se enfrentan las vacunas contra el cáncer. Con un poco de ingeniería inteligente, Baoquan Ding, bioingeniero del Centro Nacional de Nanociencia y Tecnología, y su equipo diseñaron una solución en forma de rigatoni con una sorpresa en el interior (3).

Usando ratones, Ding y su equipo inyectaron su vacuna de origami de ADN debajo de la piel. Las nanoestructuras se trasladaron a los ganglios linfáticos, sitios repletos de células dendríticas listas para recibir la vacuna. En los ganglios linfáticos, "las células del sistema inmunológico básicamente tragarán esta estructura" en un endosoma, dijo.

Con el pH más ácido dentro del endosoma en comparación con el entorno celular exterior, la estructura de origami de ADN tubular de Ding se divide a lo largo de su costura y se aplana en una lámina rectangular. Esta transformación deliberada del portador de origami de ADN revela los componentes de la vacuna contra el cáncer precisamente cuando y donde se necesitan: dentro de las células inmunitarias. En su orientación plana activada, el antígeno específico de tumor y dos adyuvantes diferentes mejoran la respuesta de las células inmunitarias a las células tumorales.

Es una tecnología bastante poderosa, pero aún se encuentra en una etapa temprana. – Baoquan Ding, Centro Nacional de Nanociencia y Tecnología

Algunas vacunas requieren nanopartículas lipídicas (LNP) para administrar los componentes de la vacuna en las células dendríticas, como las vacunas contra el SARS-CoV-2 producidas por Moderna y Pfizer-BioNTech, pero las LNP nunca tienen exactamente el mismo tamaño.

"Si su tamaño es de alrededor de 100 nanómetros, siempre tienen menos o más 30 nanómetros. Su tamaño no es preciso", dijo Ding. Debido a esto, "no sabes cuántas moléculas de ARNm hay dentro de la partícula".

Sin embargo, para las vacunas de origami de ADN, "el tamaño de los poros, la forma, la geometría y el peso molecular son muy precisos, hasta el nivel de una sola base. Y luego podemos controlar con precisión la cantidad de adyuvantes y luego los antígenos encapsulados dentro de nuestras estructuras de origami". añadió. Esta precisión permite que las células que toman la vacuna produzcan una respuesta inmunitaria consistente.

Cuando Ding y su equipo probaron qué tan bien su vacuna de origami de ADN activado por pH trataba a ratones con melanoma o carcinoma, encontraron que los ratones que recibieron la vacuna sobrevivieron más tiempo que los que no recibieron la vacuna, y sus tumores crecieron mucho más lentamente. La vacuna también inhibió la metástasis y la recurrencia de sus tumores.

Ding y su equipo están ansiosos por colaborar con otros grupos para probar su vacuna de origami de ADN en primates no humanos y, finalmente, en ensayos clínicos.

"Es una tecnología bastante poderosa, pero aún se encuentra en una etapa temprana", dijo Ding. "Hay un gran potencial".

El ADN no es el único material genético que se pliega en estructuras diminutas e intrincadas; El ARN también puede. De hecho, debido a que el cuerpo humano a menudo reconoce el ARN como una amenaza debido a los muchos virus que usan el ARN como material genético, el ARN que compone la vacuna de origami puede actuar como su propio adyuvante, amplificando la respuesta inmune por sí mismo.

Teniendo en cuenta estas ventajas de una plataforma basada en ARN, el bioingeniero Hao Yan y el inmunólogo del cáncer Yung Chang de la Universidad Estatal de Arizona diseñaron una vacuna de origami de ARN compuesta por una sola hebra de ARN que se autoensambla en una nanoestructura rectangular (4). Debido a que pueden hacer el origami de ARN a partir de una sola cadena de ARN, el equipo de investigación puede reducir el tiempo y el costo de sintetizar esta estructura en comparación con otros origamis basados ​​en nucleótidos que requieren muchas cadenas cortas de soporte de ADN o ARN para mantenerse juntas. Yan y sus colegas han construido previamente origami de ADN y ARN en todo tipo de formas, incluidos un rombo, un rectángulo y un corazón (5).

A diferencia del ARN en su estado lineal típico, cuando Chang y Yan lo plegaron, su nanoestructura de origami de ARN fue sorprendentemente estable. La estructura de origami de ARN resistió el daño de las enzimas digestivas de ARN en el plasma sanguíneo y el suero que degradaron la misma secuencia de ARN desplegada.

"Es una nanoestructura que puede mantenerse en el refrigerador durante más de un año", dijo Chang. "Debido a la estabilidad, no necesita todas esas nanopartículas de lípidos para estabilizarlo, por lo que en realidad reduce significativamente el costo de fabricación".

Usando un modelo de ratón de cáncer de colon, Yan y Chang informaron que su vacuna de origami de ARN previno la formación de tumores y redujo los tumores existentes, dependiendo de cuándo los científicos administraron la vacuna. Luego, los investigadores volvieron a desafiar a los ratones que habían recibido la vacuna origami de ARN con células de cáncer de colon adicionales, pero sus tumores nunca crecieron, lo que indica que habían desarrollado inmunidad al cáncer.

Chang y Yan ahora están trabajando para unir un antígeno específico de tumor a su nanoestructura de origami de ARN y lo están probando en un modelo de ratón con melanoma. Están ansiosos por probar su vacuna de origami de ARN en otros modelos y están trabajando en crear una empresa para desarrollar aún más su vacuna.

"De hecho, tenemos datos muy convincentes de que esta plataforma funciona bien y también es rentable en comparación con la plataforma convencional", dijo Chang. "Soy muy optimista sobre esta plataforma de vacunas".

Al igual que los cubos de hielo decorados con hilos diminutos, la vacuna de origami de ADN de Zeng, denominada DoriVac, muestra cuán importante es la precisión cuando se trata de hacer una vacuna eficaz contra el cáncer.

El oligodesoxinucleótido CpG (CpG) adyuvante común de la vacuna se une al receptor TLR9 dentro de las células dendríticas para amplificar la respuesta inmunitaria a la vacunación. Pero las diferentes densidades de moléculas CpG presentadas en una vacuna activan diversas respuestas inmunitarias (6). Una alta densidad de CpG conduce a una respuesta inmunitaria celular, óptima para la inmunoterapia contra el cáncer, y una baja densidad de CpG activa una respuesta humoral.

Para la mayoría de las vacunas, "cuando se administran a través de otras nanopartículas, en ese caso, es solo un nanoespaciado promedio. No es un nanoespaciado preciso", dijo Zeng. Este espaciado impreciso de CpG puede dar lugar a una combinación de diferentes respuestas inmunitarias, lo que reduce la eficacia de la vacuna contra el cáncer. "Usando origami de ADN, podemos ofrecer un espaciado preciso a nanoescala e investigar si el espaciado es el correcto para inducir la respuesta inmune que queremos que pueda matar las células tumorales".

En una preimpresión reciente, Zeng y sus colegas describieron múltiples vacunas de origami de ADN de bloque cuadrado diferentes donde unieron diferentes antígenos tumorales en un lado y adyuvantes CpG dispuestos en espacios precisos con 2,5 nm, 3,5 nm, 5 nm o 7 nm entre el moléculas CpG individuales (7).

Descubrieron que las moléculas CpG dispuestas a 3,5 nm de distancia en su vacuna de origami de ADN desencadenaron la mejor respuesta inmune tanto in vitro como en un modelo de ratón con melanoma. Cuando los investigadores les dieron a los ratones la vacuna de origami de ADN optimizado y luego los trataron con células cancerosas de melanoma, solo un ratón que había recibido la vacuna desarrolló un tumor. Cuando se usó para tratar un tumor ya establecido, esta vacuna de origami de ADN prolongó la supervivencia del ratón y ralentizó el crecimiento del tumor.

Lo más sorprendente fue que cuando Zeng y su equipo trataron ratones con melanoma o linfoma agresivos con su vacuna de origami de ADN y el inhibidor del punto de control inmunitario anti-PD-L1, descubrieron que el efecto combinado tenía una respuesta anticancerígena aún más fuerte. En el grupo de melanoma, sobrevivieron cuatro de los cinco ratones probados, y en el grupo de linfoma, todos los ratones sobrevivieron.

"Todos esos elementos que se unen realmente pueden revertir el microambiente tumoral represivo y hacer que otras inmunoterapias, como el inhibidor del punto de control inmunitario, sean más receptivas", dijo Zeng.

Ella y su equipo ahora están probando la efectividad de su vacuna de origami de ADN en modelos de ratones humanizados y planean realizar pruebas de toxicidad y seguridad pronto. Zeng planea crear una empresa basada en esta tecnología en algún momento del próximo verano.

"Ya esperamos que las nanopartículas de origami de ADN puedan ser la próxima generación de vacunas", dijo.

Stephanie se unió a Drug Discovery News como editora asistente en 2021. Obtuvo su doctorado en la Universidad de California en Los Ángeles en 2019 y ha escrito para Discover Magazine,...

Número de febrero de 2023